Wąskie gardło ministerialnego planu, czyli czym się zajmują patomorfolodzy (część 3)

Przed nami ostatnie dni oczekiwania na wejście w życie nowego pakietu onkologicznego, który wedle ministerialnych deklaracji uzdrowić ma polską onkologię. W ostatnich tygodniach próbowano, co prawda, nieco wdrażanie niedopracowanych planów uzdrowicielskich przesunąć do momentu, gdy uda się wyeliminować przynajmniej część dostrzeżonych w nich błędów, jednak ewidentnie chęć pławienia się w glorii „Tych, Którzy Uratują Polaków” zwycięża. Wbrew realiom.

Rozczulają zwłaszcza ministerialne wypowiedzi mające uspokoić społeczeństwo w kwestii niedoboru specjalistów niezbędnych do rozpoznawania i leczenia nowotworów, które zgodnie z planem mają być diagnozowane i leczone priorytetowo. Oczywiście, pewne kroki podjęto, ponoć zwiększona ma być na przykład lista miejsc specjalizacyjnych (przypomnę – zależnie od specjalizacji okres szkolenia to 4,5 do 6 lat, zatem tyle właśnie czasu minie nim pojawią się pierwsze efekty tego błyskotliwego środka zaradczego), niewątpliwie wyłączenie z pakietu większości nowotworów skórnych również uwolni specjalistów od części składanych na ich barkach od nowego roku obciążeń (choć, nie da się ukryć, kosztem pacjentów), jednak nadal żadna z ministerialnych obietnic nie sprawi, że onkolodzy czy patomorfolodzy cudownie rozmnożą się, by spełnić założenia pakietu. Specjaliści to nie drożdże – nie mnożą się przez pączkowanie.

Tym bardziej, że pełne rozpoznanie nowotworu, już na poziomie samego patomorfologa, już na etapie mikroskopu, szkiełka i oka, nie sprowadza się li i jedynie do zerknięcia i odhaczenia – to rak, to mięsak, to zdrowe, to łagodne. Rozpoznanie nowotworu złośliwego to dopiero wstęp do pełnego rozpoznania.

Weźmy na przykład hasło „rak” – najbardziej szerszej publiczności znany typ nowotworu złośliwego. Samo w sobie znaczy niewiele – może pociągać za sobą diagnozę raka podstawnokomórkowego skóry, bez naciekania naczyń i nerwów, wyciętego w całości (co jest de facto w większości przypadków tożsame z wyleczeniem), może mówić o raku drobnokomórkowym płuc czy gruczolakoraku jasnokomórkowym jajnika niosącym za sobą zupełnie inne rokowanie i zupełnie odmienne decyzje terapeutyczne. Czy sięgając na inne nowotworowe podwórko – chłoniaki, bliscy krewni białaczek, nowotwory tkanek limfatycznych mogące się usadawiać w węzłach chłonnych, ale też w skupiskach tkanki chłonnej w najrozmaitszych okolicach organizmu – w jelicie, tarczycy, skórze. I znów – chłoniak chłoniakowi nierówny. Chłoniak Burkitta to zmiana ekstremalnie wręcz agresywna, której przypisuje się najkrótszy pośród wszystkich nowotworów czas podwojenia masy guza (około 24-26 godzin), chłoniak z małych limfocytów B to choroba przewlekła, o wieloletnim przebiegu, która często przez wiele lat nie wymaga leczenia; a pomiędzy nimi całe spektrum najrozmaitszych chłoniaków o różnym poziomie agresywności, każdy wymagający nieco innego podejścia terapeutycznego.

Trzeba zatem ocenić typ nowotworu złośliwego, najpierw na poziomie „najgrubszym” – czyli pod względem tkanki, z której dany guz pochodzi, czyli stwierdzić czy jest to rak (wywodzący się z tkanki nabłonkowej), czy też zmiana wywodząca się z innych tkanek (glejak, czerniak, chłoniak tudzież któryś z mięsaków), później szczegółowo – np. czy będzie to rak płaskonabłonkowy, gruczołowy czy np. urotelialny wywodzący się z nabłonka pokrywającego drogi moczowe. Każdy z nich będzie miał nieco inne właściwości, każdy z nich będzie też inaczej zachowywał się w poszczególnych narządach, a nawet ich częściach; innych procedur będzie wymagać rak gruczołowy zlokalizowany w jelicie ślepym, innych – w odbytnicy. Dodatkowo powyższe typy w poszczególnych organach mogą wymagać dokładniejszych podziałów. Podtyp śluzowy gruczolakoraka (raka gruczołowego) jelita grubego przykładowo będzie rokował gorzej niż typy „nieśluzowe”, co jest istotną informacją dla i dla onkologa, i dla pacjenta. Pewne cechy budowy histologicznej raka gruczołowego jelita grubego (jak obecność śluzu czy charakterystyka towarzyszącego zmianie nacieku zapalnego) mogą pomóc przewidzieć jego specyficzne cechy genetyczne bezpośrednio przekładające się na późniejszy wybór terapii. Obowiązująca od 2011 roku nowa klasyfikacja gruczolakoraka płuc wydziela szczegółowe jego podtypy, które nie tylko są odmienne pod względem struktury, ale też jednoznacznie przekładają się na późniejszy przebieg kliniczny, np. typ drobnobrodawkowaty determinuje większe prawdopodobieństwo nawrotów po usunięciu guza (a zatem wymaga większego zakresu operacji bądź przynajmniej szerszych marginesów chirurgicznych), typ lity charakteryzuje się większym ryzykiem przerzutowania i gorszą odpowiedzią na chemioterapię i leczenie biologiczne, a typ śluzowy częściej będzie rósł wieloogniskowo. Przysłowiowy diabeł zatem tkwi jak zwykle w szczegółach.

Sama struktura zresztą to wcale nie koniec szczegółów i nie koniec zabawy. Szczegółowy typ nowotworu oraz jego istotne parametry nie zawsze możliwe są do oceny bez pomocy badań dodatkowych. Niekiedy niezbędne są one już na początku, bo im gorzej nowotwór zróżnicowany tym mniej przypomina tkankę wyjściową i by odróżnić raka od chłoniaka czy przerzutów czerniaka niezbędne mogą być badania immunohistochemiczne – wykorzystujące przeciwciała przeciwko poszczególnym białkom wytwarzanym w komórkach rozmaitych tkanek, czasem zaś niejako z definicji odróżnienie poszczególnych odmian nowotworu determinowane jest użyciem całych zestawów przeciwciał. To szczególnie ważne w przypadku chłoniaków – wszystkie w mniejszym czy większym stopniu odtwarzają zwykłe struktury węzłów chłonnych i poszczególne stadia normalnego rozwoju limfocytów (typ białych krwinek), jednak tylko część różnic pomiędzy nimi dostrzegalna jest „na oko” – te podstawowe tkwią na poziomie produkowanych przez nie białek i zmian genetycznych, zatem bez badań immunohistochemicznych oraz niekiedy także genetycznych ani rusz (na pewno nie muszę czytelnikom, którzy zerknęli na wcześniejsze części naszego serialu patomorfologicznego, przypominać, że wszystkie procedury laboratoryjne w patomorfologii trwają, preparaty należy odpowiednio przygotować, skroić nowe próbki z bloczków parafinowych, przeprowadzić odpowiednie barwienia, ponownie doprowadzić do formy możliwego do oceny mikroskopowej „szkiełka”). W nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (tak zwanych GIST-ach, z angielskiego gastrointestinal stromal tumors) to właśnie charakterystyka molekularna jest elementem podstawowym, bo pewien konkretny zestaw mutacji właściwie GIST-y definiuje. Mutacje w genach kodujących błonowy receptor KIT lub (rzadziej) płytkopochodny czynnik wzrostu PDGFRA potwierdzone immunohistochemiczną oceną produktów tych genów otwierają choremu drogę do terapii cechujących się wysoką skutecznością nawet w razie wystąpienia przerzutów. Rozpoznanie raka sutka nie ma właściwie prawa opuścić biurka patomorfologa bez oceny immunohistochemicznej receptorów hormonalnych (estrogenowe/progesteronowe), naskórkowego czynnika wzrostu HER2 (w wątpliwych przypadkach dodatkowo ocenianego w badaniach genetycznych) oraz wskaźnika proliferacji Ki-67 (pozwalającego szacunkowo określić jak intensywnie mnożą się komórki guza). I wymogi te nie są wynikiem niczyjego kaprysu, tylko dają możliwość oceny na ile skuteczne u danej pacjentki może być włączenie leczenia czy to czynnikami blokującymi receptory estrogenowe czy inhibitorem wspomnianego czynnika wzrostu.

A poza oceną konkretnych znaczników w każdym typie złośliwego nowotworu ocenia też absolutny standard – rozmiary, głębokość naciekania, stopień złośliwości histologicznej (opisujący – w pewnym uproszczeniu – na ile dobrze zróżnicowany jest guz, czyli w jakim jeszcze stopniu jego struktury odtwarzają tkanki prawidłowe), ewentualne naciekanie nerwów czy naczyń krwionośnych, doszczętność wycięcia (o ile to możliwe z oceną wielkości marginesu) i ocenę stopnia zaawansowania w odpowiedniej dla danego nowotworu skali oraz drobne smaczki różne dla różnych przypadków. W czerniaku ważna jest na przykład obecność nacieku zapalnego i owrzodzenia oraz podliczenie ilości aktywnie dzielących się komórek w nacieku, ot drobiazgi, ale jakże ważne.

Ten na oko chaotyczny zbiór informacji w rzeczywistości ujęty jest w dziesiątki precyzyjnych podręczników operujących ścisłymi klasyfikacjami i zbierających kryteria diagnostyczne, tworząc czytelną dla specjalistów całość, dzięki której można dobrać dla każdego pacjenta możliwe najlepiej odpowiadającą jego przypadkowi terapię. Tyle że to wymaga czasu i umiejętności, których nie nabędzie się w jeden weekend – wymaga namysłu i nie nacisku na jak największy przerób, a warunków pozwalających na przeprowadzenie niezbędnych w danych okolicznościach badań. Twórcy zmian mających wejść w życie już w tym tygodniu wydają się albo nie zdawać sobie z tego sprawy, albo rzecz bagatelizować, a to niestety nie nastraja optymistycznie.

Poprzednie części artykułu: 1 i 2

Ilustracje:

1. Kota zwana Grubą przy mikroskopie. Też czeka na pakiet onkologiczny.

2. Rak drobnokomórkowy płuca; część obrazka niżej, w mniejszym powiększeniu, pokazuje rozległe różowe pola martwicy. Neuroendocrine Tumors of the Lung: An Update. N Rekhtman; Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2010, Vol. 134, No. 11, pp. 1628-1638. © 2010 College of American Pathologists z pozwoleniem na udostępnianie dla celów naukowych i edukacyjnych

3. Rak gruczołowy płuc, na górze postać brodawkowata, na dole – drobnobrodawkowata o odmiennych cechach klinicznych. Diagnosis of Lung Adenocarcinoma in Resected Specimens: Implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society Classification. WD Travis, E Brambilla, M Noguchi, AG Nicholson, K Geisinger, Y Yatabe, Y Ishikawa, I Wistuba, DB Flieder, W Franklin, A Gazdar, PS Hasleton, DW Henderson, KM Kerr, Y Nakatani, I Petersen, V Roggli, E Thunnissen, M Tsao; Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2013, Vol. 137, No. 5, pp. 685-705. © 2010 College of American Pathologists z pozwoleniem na udostępnianie dla celów naukowych i edukacyjnych

4. Różne postacie tego samego nowotworu – GIST. Gastrointestinal Stromal Tumors: Review on Morphology, Molecular Pathology, Prognosis, and Differential Diagnosis. M Miettinen, J Lasota; Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2006, Vol. 130, No. 10, pp. 1466-1478. © 2010 College of American Pathologists z pozwoleniem na udostępnianie dla celów naukowych i edukacyjnych

5. Pozytywny odczyn w kierunku HER2 w komórkach raka sutka. HER2: Biology, Detection, and Clinical Implications. C Gutierrez, R Schiff; Archives of Pathology & Laboratory Medicine: January 2011, Vol. 135, No. 1, pp. 55-62. © 2010 College of American Pathologists z pozwoleniem na udostępnianie dla celów naukowych i edukacyjnych

6. Drobne gruczoły raka prostaty naciekające nerw (pozioma pasmowata struktura w połowie fotografii); Nephron, Wikipedia, CC BY-SA 3.0

7. Brudnopis rozpoznania postaci guzkowej czerniaka.